《Clinical Oncology (R Coll Radiol)》杂志 2024年10月19日在线发表英国The Queen Elizabeth Hospital, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust的S Parikh , U Alluri , G Heyes ,等撰写的《在接受单次立体定向放射外科治疗的≧4个脑转移瘤患者中综合V12 Gy的临床结果和相关性。Clinical Outcomes and Relevance of Composite V12 Gy in Patients With Four or More Brain Metastases Treated With Single Fraction Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.1016/j.clon.2024.10.035.）。
目的：
组织V12Gy（受照12Gy包括靶区的总脑容积）可以预测立体定向放射外科治疗单靶区良性疾病的晚期毒性。对于多发性脑转移瘤，这一指标的价值仍不确定。这项回顾性队列研究报告了用单次SRS治疗≧4个脑转移瘤患者的结果并评估了毒性预测因素。
立体定向放射外科（SRS）通常用于治疗脑转移瘤。对于1至3个脑转移瘤的患者，全脑放疗（WBRT）不能提供生存益处，并且可能导致较差的认知结果，而支持单独使用SRS治疗。
尽管随机研究尚未完成，但许多中心现在常规使用这种方法治疗3个以上的转移，这在国际实践指南中得到了反映。据报道，脑转移瘤的总体积，而不是总转移瘤数目，能更准确地预测预后。此外，仍不确定仅从SRS治疗获益的脑转移瘤数目的上限。考虑到避免WBRT的目的之一是保持生活质量，了解与SRS治疗相关的风险以及这些风险如何与剂量学数据相关联是很重要的。
报告的症状性晚期辐射毒性发生率在一年内从9%到55%不等。
通常用于预测SRS治疗后毒性的参数之一是组织V12 Gy，这是包括接受12Gy的靶在内的脑组织的总体积。虽然在良性疾病中被接受，但仍不确定在转移性疾病中的临床价值。最近发表了一个正常组织并发症概率模型，该模型使用了来自报告症状和/或无症状放射性坏死发生率以及脑或剂量-体积指标的研究汇总的数据。据估计，脑转移灶中V12 Gy为10cc时出现症状性放射性坏死的风险为15%，而多次分割放疗的发生率较低。然而，该模型存在一些公认的局限性，包括不一致的报告标准和主要来自1至3个脑转移瘤研究的结果数据。在多发脑转移瘤中，复合组织V12 Gy在全脑的空间分布，因此尚不清楚该参数的相关性。
本研究的目的是提供数据，以提高对多发性脑转移瘤患者单独使用SRS治疗时晚期放射副反应（R -AE）发生率的认识，并探讨常规使用的剂量学参数在预测这种风险方面的价值。这些数据可以帮助为患者提供咨询，并评估在这种姑息环境下SRS治疗的临床风险与收益。
材料与方法：
回顾性分析2014-21年治疗226例患者的2160个转移瘤。对症状性晚期毒性（SRS治疗后新发/进展性神经症状≥3个月）与磁共振成像（MRI）变化提示的治疗效果进行分析。Kaplan-Meier和竞争风险分析分别用于评估生存和毒性。
研究人群
2014年7月至2021年12月在我们的三级中心使用射波刀治疗的所有脑转移瘤患者的前瞻性数据库被用来确定受试者。SRS的患者选择标准为Karnofsky 一般表现状态评分≧ 70，肿瘤总体积≦20cc，控制/可控颅外疾病的预期生存期≧ 6个月。只有接受单次SRS治疗的≧4个脑转移瘤的患者被纳入研究。排除有既往（包括既往SRS或WBRT）颅脑照射史的患者。
治疗计划和实施
所有患者均使用The CyberKnife VSI （Accuray Inc ., Sunnyvale CA， USA）无框架机器人引导SRS系统进行治疗。患者被固定在5点热塑性口罩内，并接受1毫米轴向计算机断层扫描（CT）扫描，以计算治疗计划和促进数字重建x线片，这是纠正碎片内运动所必需的。
患者还接受了1mm轴向碘增强CT扫描，以帮助轮廓和磁共振成像（MRI）融合。获得T1加权磁化制备的快速梯度回波（MPRAGE）序列（1mm层厚）钆增强MRI扫描，用于目标圈定并融合到CT数据集。在制定治疗计划之前，所有病变都由神经肿瘤学家绘制轮廓，并由神经放射科医生进行同行评议。总肿瘤体积（GTV）到计划靶体积（PTV）的边缘外扩为0 mm，反映了射波刀输送系统的靶向精度，经过适当的质量保证证实小于1 mm。治疗计划系统Precision （Accuray Inc ., Sunnyvale CA， USA）用于计划优化和剂量计算。根据肿瘤放射治疗组（RTOG）方法，对每个病变的周围处方剂量。给量方案：PTV <4.2 cc: 21e24 Gy；PTV <14 cc: 18 Gy，脑干转移瘤：15 Gy。优化治疗方案，以达到100%的PTV覆盖率，处方剂量和最高的一致性。在所有方案中，对脑干的最大点剂量为15 Gy，并对方案进行了优化，以限制通过眼睛的射束方向。虽然考虑并尽量减少V12 Gy的体积，但优先考虑PTV覆盖。病变内的最大剂量限制在1.67 处方剂量，目的是用60%-70%等剂量线（以最大剂量的百分比表示）包围PTV周围。治疗是通过对患者进行频繁的分割内立体x线片进行的。这些图像用于确定机器人输送路径的6自由度运动校正，在治疗输送过程中，模型至少每60秒更新一次。这确保了<1毫米的整体端到端处理精度。
随访和数据收集
所有患者都有一个关键工作人员的电话和电子邮件联系方式，向他们报告毒性事件。随访临床评估和MRI在前24个月至少3个月完成，随后3至6个月完成MRI。对所有患者进行随访，直至死亡或至2022年12月31日，以较早者为准。根据不良事件通用术语标准（CTCAE）版本5对毒性进行分级。疑似进展和/或症状性放射改变的病例在SRS肿瘤多学科小组（MDT）会议上进行了讨论。顺序成像和多模态MRI（包括光谱和灌注MRI）有助于区分症状进展和放射性改变。症状性晚期放射副反应（R-AE）是通过随访时症状的临床记录和与随访MRI报告和MDT记录诊断的信息进行三角测量来确定的。症状性晚期放射相关不良事件定义为非此即彼。
1)手术切除后病理证实放射性坏死（包括混合进展和坏死）
2) 首次SRS治疗后3个月出现新的或进行性神经系统症状的有症状患者（或首次SRS治疗后3个月疑似R-AE需要特异性新治疗的患者），MDT复查MRI连续改变（2个或更多）提示晚期R-AE，影像学与症状一致。
结果：
中位转移瘤数目/患者为6（范围：4-41），中位综合组织V12Gy（包括计划靶体积（PTV））为11.3 cc （IQR: 6.1 cc-17.1 cc）。226例患者中有16例出现有症状的晚期放射副反应（R-AE）， 1年累积发生率为4.9%，2年累积发生率为6.9%。总靶体积可显著预测晚期R-AE的风险。最大病变体积、V12Gy和V15Gy不能预测晚期R-AE，但绘制的图表显示剂量学参数与晚期R-AE之间存在线性关系。
2014年7月至2021年12月期间，共有677名脑转移瘤患者接受了单次SRS治疗。3例患者因缺少随访资料而被排除，205例患者因既往颅脑放疗而被排除，243例患者仅治疗了1-3个脑转移灶。接受治疗的226例患者的2160个转移瘤符合纳入标准。表1描述了人口统计学参数，表2总结了剂量学数据。平均年龄60岁（SD: 12.1），男女比例为1:2。每名接受治疗的患者中位转移数为6例（范围4-41例），167例（74%）患者有4-10个脑转移瘤。中位总靶体积为2.65 cc（范围0.19 cce - 15.19 cc），每位患者的中位最大病灶体积为1.46 cc，反映了有多个小转移灶的人群。中位复合V12 Gy（包括PTV）为11.29 cc （IQR: 6.1 ~ 17.1 cc，范围：1.52 - 45.16 cc）。56%的患者接受V12 Gy >10 cc的治疗，中位总生存期为7.7个月（95%CI: 5.90 ~ 9.7个月），图1。随访数据成熟，84%的患者在我们的研究期间死亡。在单变量分析中，脑转移瘤的数量（4-10 vs >10个转移灶)，图1，不能预测总生存期。对≧65岁多变量Cox回归分析危险比（HR） 1.58 （1.17e2.13, P¼0.003）和脑转移瘤诊断时的神经系统症状；HR 1.43 （1.01e2.02, P¼0.042）与较短的生存期相关（表1）。共有16/226例患者出现有症状的晚期RAE。有症状的晚期R-AE的累积发病率在1年时为4.9%，在2年时为6.9%，见图2。没有一个分类变量能显著预测晚期R-AE（表2）。出现症状性晚期R-AE的中位时间为9.9个月。我们的假设生成数据表明，将总照射容积从5cc增加到10cc，可显著增加2年后出现症状性晚期R-AE的风险，从7.6%增加到11%，见图3和表2。最大病变体积、V12 Gy和V15Gy显示晚期R-AE风险与剂量学参数的连续函数之间的线性关系无显著趋势，见图3。从这些图表和等高线图（图3和图4）中得出，V12 Gy为20 cc时，2年晚期R-AE的预测风险为7.4%。然而，这3个参数都不能显著预测晚期R-AE的风险。在16例出现症状性晚期R-AE的患者中，9/16（56.2%）的患者报告了3级毒性，表3。只有2例患者出现永久性局灶性神经功能障碍，即偏瘫和偏盲，V12Gy分别为20.6 cc和19.8 cc。3例患者需要手术治疗，所有组织病理学标本均出现混合性进展和坏死。16例死亡前出现症状性晚期R-AE的患者中位生存期为32.4个月（21.4个月，NA），其余在出现晚期R-AE症状前死亡的患者中位生存期为6.8个月（5.6,8.8）个月，P < 0.001 21。这反映了需要竞争风险分析来临床判断对患者的实际毒性风险。
讨论：
本研究提供了多靶区SRS治疗的当代数据，该研究表明，尽管常规接受较高剂量的V12 Gy（包括靶标）治疗患者，但症状性晚期放射副反应的风险仍然很低。本研究的主要优势包括在国家卫生服务中接受统一委托标准和成熟随访的大区域患者池。
缺乏≧4个脑转移瘤患者的随机试验数据，并且试图研究WBRT与SRS在4-10个脑转移瘤患者中的应用未能完成招募。观察数据显示，与WBRT相比，接受多靶区SRS治疗的患者生存期相当，而接受SRS治疗的有限数目的脑转移灶患者的生存期与多发性脑转移灶的患者生存期相似。在这项研究中，4-10个脑转移瘤和>10个脑转移瘤患者的生存率没有差异。因此，临床医生经常根据预测的毒性来判断是否适合SRS治疗，目的是维持生活质量。在这项研究中，死亡被认为是一种竞争风险和毒性风险曲线，在不同的评估时间表示，试图支持患者咨询。报告的中位生存期为7.7个月，与其他已发表的数据一致，该人群的中位生存期为6.7-14.1个月。
在已发表的文献中，尚未解决的争议包括放射性坏死一词的定义，它通常基于有或没有组织病理学证实的连续成像。影像学上很难区分肿瘤进展和坏死。切除标本的病理常发现混合坏死和肿瘤，这与本研究报告的经验一致。本研究选择症状性晚期放射副反应的总称，以关注与临床相关的晚期毒性。
此外，不同的研究小组将V12 Gy定义为接受至少12 Gy的体积，但不同地会纳入或排除靶体积。这可能与多个小体积靶病变不太相关，但即使是单个大的靶病变也可以显著改变报道的V12 Gy。
较早的脑转移瘤研究最初报道了V12 Gy >10 cc时出现症状性放射性坏死的风险高达55%，但在其他研究中未发现这样的高风险，在当代队列中报道的风险在6%-15%之间。由于竞争风险偏倚，精算风险报告可能会高估患者的临床显著风险。目前英国指南采用的V12 Gy <10 cc的质量标准是基于治疗1 - 3个脑转移瘤，其中V12 Gy来自于少数脑内已治疗的病变。Minniti等研究了40例有10个及以上转移灶患者综合正常脑V12 Gy的空间分布体积（排除靶PTV的体积），未发现其可预测放射性坏死。在该研究人群中，1年复合正常脑V12 Gy的中位数为23.7 cc，症状性放射性坏死的风险为9%。然而，每个病变V12 Gy或单个病变周围体积>8.5 cc与较高的放射性坏死发生率相关。同样，本研究未发现复合总V12 Gy/ V15 Gy与晚期R-AE之间存在显著关系。然而，总病变体积可预测晚期R-AE的风险。值得注意的是，这项研究只报道了少数事件，这限制了研究的可靠性。所有剂量学参数的绘图图（图3）表明，随着疾病得到更好的全身控制，患者的实际毒性风险随着生存时间的增加而增加。这些曲线的形状与已发表的针对有限病变的V12 Gy曲线相似，但在达到等效毒性率之前达到较高的V12 Gy阈值。
本研究的局限性包括数据的质量，因为它是一个回顾性分析。没有进行每个病灶的剂量分析，因为这不是我们临床实践中常规计算的。对转移瘤部位的分析也未见报道。研究的重点是临床相关的毒性，这受到多发性转移瘤患者生存的限制，因此可能低估了治疗的毒性，如果患者生存改善可能会表现出来。没有捕获影像学上定义的局部控制，并且本研究无法解释全身抗癌治疗对毒性的影响。鉴于报道的晚期放射不良事件较少，除了总病变体积外，没有统计学意义的晚期R-AE预测因子。
多次分割SRS治疗是一种临床选择，值得考虑减少晚期R-AE。对于多发脑转移瘤，当综合V12 Gy > 20cc时，部分中心会增加分次数。对于基于射波刀和伽玛刀的SRS治疗，病变很大程度上是顺序治疗的，随着靶数目的增加，提供多次分割的过程非常耗时。
直线加速器（LINAC）上的单等心消融可以为多靶区多次分割治疗提供时间效率的解决方，但通常需要1mm-2 mm的PTV外扩，可能会增加V12 Gy和正常组织照射。鉴于毒性风险是连续的并逐渐增加的，将综合V12 Gy的单一基准定义为质量标准仍然是武断的。在多发性脑转移瘤的情况下，毒性风险需要与临床替代方案（WBRT）、实际资源考虑（多次分割治疗）以及个体患者的预测生存结果进行权衡。目前研究SRS与海马回避型WBRT的CCTG CE.07 III期试验将综合正常脑V12 Gy的靶标定义为<30 cc[34]，反映了实践中的异质性。
结论：
在本研究的限制范围内，尽管常规接受超过10cc的复合组织V12Gy治疗多发性脑转移瘤，但症状毒性的累积发生率仍然是可以接受的。
综上所述，本研究赞同病灶总体积的重要性，并强调了综合组织V12 Gy在预测≧4个脑转移瘤患者临床相关晚期放射副反应风险方面的局限性。在这项研究中，尽管超过一半的患者接受了V12 Gy / >10 cc的治疗，但2年后晚期放射相关不良事件的风险仍为6.9%。未来的研究应侧重于前瞻性收集与健康相关的生活质量指标。这将有助于基于以患者为中心的结果测量来量化SRS治疗多发性脑转移瘤的风险与收益。
知识进展：
V12Gy作为SRS治疗多发性脑转移瘤的计划质量指标有局限性。没有足够的证据将靶区限值定义为< 10cc。